SENESCENCIA CELULAR Y FOTOBIOMODULACIÓN. ¿EL FUTURO PARA LAS ÚLCERAS DIABÉTICAS?

Todas las células del cuerpo tienen una vida útil finita, y se someten a una detención programada del ciclo celular principalmente para evitar la propagación de mutaciones dañinas. Con el tiempo, estas células senescentes se acumulan y contribuyen a la patología tisular relacionada con la edad.

La senescencia celular es un proceso fisiológico normal por el cual las células pierden su capacidad proliferativa. Durante la curación de una herida, pequeñas cantidades de células senescentes pueden ser detectadas, y estas células tienen funciones importantes en la reparación. El problema viene dado cuando existe una herida crónica como las úlceras diabéticas.

Hallazgos recientes han demostrado que las úlceras diabéticas contienen macrófagos senescentes que dificultan la cicatrización. Aunque son incapaces de dividirse, las células senescentes permanecen muy activas y secretan una amplia gama de citoquinas, quimiocinas y proteasas, conocidas colectivamente como fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). Este SASP puede influir en el entorno de curación al alterar el comportamiento de las células de la herida. Los factores SASP también parecen promover la "senescencia del espectador" en las células vecinas y por lo tanto, perpetúan la senescencia celular y deterioran aún más la función del tejido.

Además, las células senescentes tienen una actividad metabólica alta en tejidos; pueden secretar altos niveles de componentes de senescencia asociados al fenotipo secretor (SASP), que incluyen citoquinas, proteínas remodeladoras de la matriz y factores de crecimiento. Estas moléculas pueden cambiar el microambiente y desempeñan un papel importante en una amplia gama de procesos biológicos fisiológicos o patológicos. Adicionalmente, estos factores secretados causan inflamación, que puede ser crucial para la eliminación de células senescentes por fagocitosis, al menos en algunos casos; por ejemplo, la inflamación puede conducir el reclutamiento y activación de células inmunes, incluyendo monocitos / macrófagos, células asesinas naturales y células T, que llevan a la posterior eliminación de células senescentes. Pero los componentes de SASP también desencadenan la detención y la disfunción del crecimiento en células vecinas a través de un mecanismo que genera daño en el ADN y especies reactivas de oxígeno (ROS) de manera paracrina.  Por lo tanto, la actividad paracrina y autocrina del SASP podría crear una inflamación y microambiente profibrótico.

Es probable que los aspectos locales del entorno diabético aumenten la propensión de las células a envejecer. Las úlceras diabéticas se caracterizan por hipoxia tisular, resultado de la disminución de la perfusión tisular.  Esto contribuye a la inflamación y la producción de especies reactivas de oxígeno, promoviendo un ambiente de tejido hostil que impacta en la senescencia celular. La hiperglucemia también puede provocar directa e indirectamente la senescencia replicativa e inducida por el estrés. De hecho, los fibroblastos de heridas crónicas muestran una respuesta al estrés alterada, lo que los hace más susceptibles a la senescencia que los fibroblastos normales. Las bacterias locales también pueden aumentar la senescencia de la célula huésped.

Sin embargo, las células senescentes no son eliminadas de las heridas crónicas, causando una elevación persistentemente de secreción de citocinas y disminución de la proliferación. Debido a que los macrófagos son células inmunes clave para el aclaramiento de células senescentes, su ausencia debería conducir a altos niveles de marcadores de senescencia (a menos que otras vías compensatorias sean activadas) y SASP con inflamación sostenida.

Aunque no están específicamente dirigidos a la senescencia, los tratamientos actuales para heridas, como el desbridamiento y los apósitos antimicrobianos, ofrecen un grado de reducción de células senescentes. Por ejemplo, la eliminación del tejido necrótico y el alivio de la infección amortiguarán la inflamación local y el daño tisular adicional que, de otro modo, promovería la senescencia en las células de la herida. Cabe destacar que el fármaco antidiabético ampliamente utilizado, metformina, se ha sugerido como un senolítico potencial debido a sus efectos hipoglucémicos y anti-SASP. La metformina disminuye la hiperglucemia al inhibir la gluconeogénesis hepática. La caída resultante en los niveles de glucosa en sangre debería amortiguar la inflamación y el estrés oxidativo y prevenir el daño tisular posterior.

Un aspecto importante del proceso de envejecimiento es el fenómeno de senescencia celular replicativa. Uno de los principales factores que conducen a la senescencia es el acortamiento gradual de los telómeros con cada división celular. Los telómeros son las tapas protectoras de los cromosomas que constan de repeticiones de ADN no codificantes (TTAGGG en humanos) y tienen una longitud determinada. Con cada división celular, los extremos de los cromosomas se acortan. Cuando la longitud de los telómeros se vuelve insuficiente para proteger la integridad de los cromosomas, las células dejan de dividirse y entrar en un estado llamado senescencia replicativa. Este proceso de acortamiento de los telómeros puede ralentizarse o incluso revertirse, por la enzima telomerasa, capaz de extender los telómeros agregando telómeros recién sintetizados a los existentes. Bajos niveles de telomerasa puede ralentizar la pérdida gradual de repeticiones de telómeros y niveles más altos de expresión pueden conferir la inmortalidad proliferativa de las células

¿Y qué tiene que ver todo esto con la fotobiomodulación y la podología?

En primer lugar, una de las patologías que vemos en consulta son las úlceras diabéticas. Como hemos visto el entorno celular de estas úlceras es inflamatorio y abundante en células senescentes y entre los tratamientos utilizados está la fotobiomodulación, por lo que nos podríamos beneficiar en úlceras. El envejecimiento está asociado con el deterioro celular y la función reducida, en parte mediada por el compromiso mitocondrial. Sin embargo, la función mitocondrial envejecida puede ser corregida con luz infrarroja cercana. Las mitocondrias juegan un papel clave en la regulación del proceso de envejecimiento. Cuando su función y potencial de membrana disminuyen, su producción de trifosfato de adenosina (ATP) se reduce y pueden indicar la muerte celular. Recientemente, se ha informado que la fotobiomodulación, la aplicación de luz roja a infrarroja (600-1000nm) en los tejidos corporales, altera el curso del declive por envejecimiento. Estas longitudes de onda son absorbidas por la citocromo c oxidasa, la enzima limitante de la velocidad en la respiración mitocondrial, aumentando su actividad junto con el potencial de membrana mitocondrial y la producción de ATP.

Esta nueva línea de investigación intentando revertir o disminuir el proceso de envejecimiento celular a través de la fotobiomodulación está en sus inicios.

Un estudio reciente en fibroblastos in vitro propuso la hipótesis de que irradiarlos con luz visible de 590 nm de longitud de onda podría ralentizar el proceso de envejecimiento, aumentando la concentración intracelular de óxido nítrico, lo que conduciría a la estabilización del factor inducible por hipoxia (HIF-1a) y posterior expresión transitoria de la enzima telomerasa resultando en un acortamiento más lento de los telómeros y senescencia celular retardada.

En el estudio irradiaron fibroblastos dérmicos humanos mediante un panel de diodos emisores de luz con 590 nm y dosis 30 J / cm2   durante 1200 segundos con sesiones cada 4 días durante 40 días. Después de la intervención midieron la diferencia en el número de células senescentes entre los grupos tratados con fotobiomodulación y el control. Los grupos se midieron mediante un ensayo de b-galactosidasa sensible a la senescencia, y la diferencia promedio en el telómero. La longitud final entre los grupos experimentales y de control se analizó utilizando la longitud relativa de los telómeros humanos. Los resultados después de 10 ciclos de irradiación, mostraron que el porcentaje de células senescentes en cultivos tratados con láser fue 19.7% - 4.5%, p <0.05 menor que el porcentaje de células senescentes en el grupo de control, y su relativa la longitud de los telómeros fue 1,19 - 0,09 veces, p <0,05 mayor que los controles no tratados. Esos hallazgos sugieren que reactivación transitoria de la telomerasa en células somáticas como fibroblastos es un proceso que ocurre naturalmente.

Teniendo en cuenta que los fibroblastos son el principal tipo de células dérmicas y son esenciales para la arquitectura y función de la piel humana y extrapolando estos resultados a un contexto clínico, la fotobiomodulación en úlceras diabéticas también tendría un papel sobre el envejecimiento celular de dichos fibroblastos.

Otros estudios han demostrado que la fotobiomodulación altera el curso del envejecimiento en el sistema nervioso central, mejorando la supervivencia y función de las neuronas y reduciendo la gliosis y la inflamación. Y además estos resultados en el laboratorio están listos para ser trasladados a la clínica, para determinar si este tratamiento efectivamente retarda el envejecimiento en humanos.

También se ha demostrado que la luz puede mejorar significativamente la función de la retina envejecida, quizás al proporcionar una producción adicional de trifosfato de adenosina para las bombas de iones fotorreceptores o reducir la inflamación envejecida. Esto puede tener implicaciones para el tratamiento del envejecimiento de la retina y las enfermedades de la retina relacionadas con la edad, como la degeneración macular.

Y también se ha investigado en tejido cardiaco de animales donde la irradiación con láser infrarrojo de baja potencia aumentó la longitud de los telómeros en dicho lo que sugiere que el mantenimiento de los telómeros es parte del efecto de fotobiomodulación inducido por la radiación infrarroja

Esto es sólo el comienzo de un futuro cercano de la investigación antienvejecimiento mediante la luz láser. Y en podología, ¿nos beneficiaremos de estos avances?

Felipe Basas García

Podólogo especialista en fotobiomodulación y laserterapia en podologia.

Miembro de la ASMLS (American Society for Laser Medicine & Surgery)

Miembro de la WALT (World Association for photobiomodulation Therapy)

@felipebasas

@laser4podiatry

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